Matti Maimets 2011. a sissejuhatus

Resistentsete mikroorganismide tekke ja leviku kiirus on otseses seoses kasutatud antimikroobsete ainete koguhulgaga, mille otsustava piiramisega on võimalik seda protsessi pidurdada. Võimalusi antimikroobsete ainete kasutamise piiramiseks on igapäevases praktikas piisavalt, kuna hinnanguliselt 50% antibiootikumidest ordineeritakse mitte bakteriaalsete vaid viirusinfektsioonidega patsientidele.

Järgnev peatükk on täiendatud ja parandatud versioon 1995. aastal Tartus ilmunud raamatu “Farmakoteraapia käsiraamat arstile” (toim. R. A. Kiivet) antimikroobseid aineid käsitlevast peatükist. Seoses uute infektsioonhaiguste ravis kasutatavate preparaatide registreerimisega Eestis, osutusid möödapääsmatuks täiendused ja parandused. Kui raamatu ilmumise aastal oli Riigi Ravimiametis registreeritud 60 antibiootikumi ning viiruste-, helmintide-, algloomade- ja seentevastast preparaati, siis 2000. a kesksuveks on nende arv 150.

Peatüki ülesehitus järgib käsiraamatu stiili. Ravimigrupi üldise iseloomustuse järel on loeteluna toodud üksikute preparaatide kliiniliselt oluline toimespekter ja Riigi Ravimiametis registreeritud näidustused. Registreeritud toimespekter ja näidustused püüavad järgida peamist antimikroobsete ravimite kasutamise põhimõtet, s.o võmalikult kitsa toimespektriga antimikroobse ravimi kasutamist esmavalikuna.

Kõrval- ja koostoimetest on ära märgitud vaid tõsisemad ja sagedamini esinevad probleemid. Preparaatide kasutamise ohutust rasedatel märgitakse nende kuulumisega FDA (Food and Drug Administration, USA) rasedusklassidesse A–D. Klass A tähistab tõestatud ohutust, klass B ohutust loomkatsetes, kuid inimuuringute puudumist, klass C toksilisust loomkatsetes, inimuuringute puudumist, kuid kasu võib ületada võimaliku kahju, klass D ohtu inimlootele.

Iga preparaadi iseloomustus lõpeb Eestis registreeritud raviminimede, tootjate, ravimvormide ja originaalide suurustega.

Peatüki koostamisel on püütud hoolikalt arvestada kaasaegseid teadmisi antimikroobsete ainete kliinilisest farmakoloogiast ning vältida ebatäpsusi ja vigu. Samas tuleb arvestada, et ravimite kasutamisnäidustused muutuvad ja teadmised võimalikest kõrvaltoimetest ning optimaalsest annustamisest arenevad, seetõttu on peatükis esitatud informatsiooni aegumine paratamatu.

4.1. Penitsilliinid ja nende kombinatsioonid beetalaktamaaside inhibiitoritega

Penitsilliinide manustamisel tekib antibiootikumi bakteritsiidne kontsentratsioon veres, uriinis, sünoviaalvedelikes, pleura- ja perikardiõõnes. Kontsentratsioon liikvoris on meningiidi korral

5-10% kontsentratsioonist seerumis. Enamus penitsilliine eritub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel neerude kaudu.

Toimespektri järgi jagatakse penitsilliinid generatsioonideks. Korrektne penitsilliini valik eeldab teadmisi, millisesse generatsiooni preparaat kuulub.

II generatsioon ampicillin (p/o, i/v)

III/IV generatsioon piperacillin-tazobactam (i/v)

Tekivad penitsilliinide kasutamisel 1–5%-l patsientidest. Vastavalt reaktsiooni tekkimise kiirusele jaotatakse allergilised kõrvaltoimed kolme gruppi:

a) kiired allergilised reaktsioonid (erüteem, sügelus, urtikaaria, angioödeem, riniit, hüpotensioon, anafülaktiline šokk) tekivad kuni 30 minutit pärast manustamist;

b) varased allergilised reaktsioonid (erüteem, sügelus, urtikaaria, angioödeem, riniit, kõriturse) tekivad 1–72 tundi pärast manustamist;

c) hilised allergilised reaktsioonid (leetritaoline lööve, urtikaaria, angioödeem, artralgia, seerumtõbi) tekivad tavaliselt teisel nädalal pärast manustamise algust.
Võib tekkida hemolüütiline aneemia, granulotsütopeenia, trombotsütopeenia, interstitsiaalne nefriit, ravimpalavik, vaskuliit, erythema multiforme ja lupus erythematosus, mis on ilmselt kõik immunoloogilise geneesiga.

• 
  Bensüül-, fenoksümetüül- ja bensatiinpenitsilliin
  

Bensüülpenitsilliin toodetakse kaaliumi ja naatriumi soolana. Bensüülpenitsilliini doos märgitakse nii grammides kui toimeühikutes: 1 miljon TÜ bensüülpenitsilliin-Na = 600 mg.

Grampositiivsed aeroobid: Bacillus, Corynebacterium, Erysipelothrix, Streptococcus, Listeria

Gramnegatiivsed aeroobid: Streptobacillus

Anaeroobid: Actinomyces, Clostridium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, Prevotella

Muud: Borrelia, Leptospira, Spirillum, Treponema

Streptococcus pneumoniae bensüülpenitsilliinresistentsus Eestis on seni väga tagasihoidlik.

Näidustused. Bensüülpenitsilliinile tundlike mikroorganismide põhjustatud infektsioonid, nagu tonsillofarüngiit, naha- ja pehmete kudede infektsioon, pneumoonia, meningiit, aktinomükoos, siberi katk, borrelioos, difteeria, erüsipeloid, gaasgangreen, leptospiroos, listerioos, sarlakid, süüfilis; koos aminoglükosiidiga grampositiivne endokardiit.

Kõrvaltoimed. Vt penitsilliinide allergilised kõrvaltoimed.

Meningiidi puhul läbib bensüülpenitsilliin paremini hematoentsefaalset barjääri ning suurte dooside või neerupuudulikkuse korral võivad tekkida krambid.

Rasedus – klass B.

Annustamine. Täiskasvanutele eluohtlike seisundite korral (endokardiit, meningiit)
i/v 4-5 miljonit TÜ kuus korda ööpäevas. Muudel juhtudel 1,0–2,0 miljonit TÜ 4–6 korda ööpäevas. Lastele 100 000–300 000 TÜ/kg ööpäevas, jaotatuna 4–6 manustamiskorrale.

Neerupuudulikkuse korral tuleb vähendada doosi ja vastavalt kreatiniini kliirensile pikendada manustamisintervalli. Hemodialüüsil ja peritoneaaldialüüsil elimineerub osa bensüülpentsilliinist, mistõttu pärast dialüüsi on soovitav manustada lisadoos.

Grampositiivsed aeroobid: Streptococcus

Anaeroobid: Porphyromonas, Prevotella

Näidustused. Fenoksümetüülpenitsilliinile tundlike mikroorganismide põhjustatud infektsioonid, nagu tonsillofarüngiit, sinusiit, otiit (v.a < 4. a lapsed), naha- ja pehmete kudede infektsioon, periodontaalinfektsioon. Bensüülpenitsilliinravi lõpetamine.

Kõrvaltoimed. Vt penitsilliinide allergilised kõrvaltoimed.

Rasedus – klass B.

Bensatiinpenitsilliin on bensüülpenitsilliini depoovorm, mis sisaldab ühe mooli penitsilliini kohta kaks mooli ammooniumalust. Ühekordse bensatiinpenitsilliini manustmise järel on penitsilliin G kontsentratsioon vereseerumis määratav 15–30 päeva jooksul.

Grampositiivsed aeroobid: Streptococcus

Muud: Treponema

Näidustused. Bensatiinpenitsilliinile tundlike mikroorganismide põhjustatud infektsioonid, nagu süüfilis. Reumatismi profülaktika. Ei ole toimiv kesknärvisüsteemi süüfilise korral.

Kõrvaltoimed. Vt penitsilliinide allergilised kõrvaltoimed.

Annustamine. Ühekordselt täiskasvanutele i/m 600 000–1,2 miljonit TÜ (süüfilise ravis 2,4 miljonit TÜ), lastele 50 000 TÜ/kg.

Preparaadid

RETARPEN

• 
  Penitsillinaasresistentsed penitsilliinid
  

Grampositiivsed aeroobid: Staphylococcus, Streptococcus

Penitsilliinidele tundlike aeroobsete ja anaeroobsete tekitajate puhul on bensüülpenitsilliin odavam ja efektiivsem kui penitsillinaasresistentsed penitsilliinid.

Näidustused. Penitsillinaasresistentsetele penitsiliinidele tundlike mikroorganismide põhjustatud infektsioonid, nagu luu- ja liigesinfektsioon, naha- ja pehmete kudede infektsioon; koos aminoglükosiidiga endokardiit.

Kõrvaltoimed. Vt penitsilliinide allergilised kõrvaltoimed.

Oksatsilliin võib põhjustada ravimpalavikku, löövet, leukopeeniat, transaminaaside aktiivsuse suurenemist ja interstitsiaalset nefriiti.

Rasedus – klass B.

Annustamine. Täiskasvanutele i/v 1,0–2,0 g 4–6 korda ööpäevas. Lastele (kuni 40 kg) i/v 150–200 mg/kg ööpäevas jaotatuna 4 manustamiskorrale, soovitavalt i/v infusioonina 20–30 minuti jooksul.

Kuna oksatsilliin eritub sapiteede kaudu, ei ole neerupuudulikkuse korral vaja doosi muuta. Hemodialüüsil ja peritoneaaldialüüsil oksatsilliin ei elimineeru.

• 
  Aminopenitsilliinid ja nende kombinatsioonid beetalaktamaaside inhibiitoritega
  

Aminopenitsilliinide toimivus on grampositiivsete kokkide osas sama mis bensüülpenitsilliinil, ja kitsama toimespektri tõttu tuleb sel juhul eelistada bensüülpenitsilliini. Ampitsilliin on bensüülpenitsilliinist efektiivsem vaid enterokokkide suhtes. Bensüülpenitsilliinile resistentsed Streptococcus pneumoniae ja Staphylococcus aureus on ka ampitsilliinresistentsed. Salmonella enteritidis ja Shigella on sageli resistentsed aminopenitsilliinide suhtes.

Grampositiivsed aeroobid: Enterococcus, Streptococcus, Listeria

Gramnegatiivsed aeroobid: Escherichia, Haemophilus, Helicobacter, Proteus mirabilis

Näidustused. Aminopenitsiliinide suhtes tundlike mikroorganismide põhjustatud infektsioonid: otiit, sinusiit, kroonilise bronhiidi ägenemine, uroinfektsioon, listerioos, endokardiidi profülaktika. Helicobacter pylori infektsiooniga seotud peptilise haavandi kombineeritud ravi.

Kõrvaltoimed. Vt penitsilliinide allergilised kõrvaltoimed. Penitsilliinidest kõige sagedamini tekitavad nahalööbeid aminopenitsilliinid, seda eeskätt infektsioosse mononukleoosi (Epstein-Barr viirusinfektsioon, EBV), lümfoleukeemia ning HIV-infektsiooni korral.

Rasedus – klass B.

Täiskasvanutele manustatakse p/o 250–500 mg neli korda ööpäevas tühja kõhuga, lastele 50–100 mg/kg ööpäevas neljale manustamiskorrale jaotatuna.

Neerupuudulikkuse korral vähendada annust ja pikendada manustamisintervalli vastavalt kreatiniini kliirensile. Hemodialüüsil elimineerub osa ampitsilliinist, mistõttu on soovitatav manustada lisadoos pärast dialüüsi. Peritoneaaldialüüs ei mõjuta oluliselt ampitsilliini kontsentratsiooni vereseerumis.

Preparaadid

AMPICILLIN

STANDACILLIN
Amoksitsilliin (amoxicillin)

Amoksitsilliini ja ampitsilliini toimespektrid on kattuvad.

Rasedus – klass B.

Neerupuudulikkus nõuab doosi ja doseerimisintervalli muutmist, hemodialüüs lisaannuse manustamist.

Klavulaanhape inhibeerib pöördumatult paljude bakterite poolt produtseeritavaid beetalaktamaase, mille tulemusena laieneb amoksitsilliini toimespekter veelgi gramnegatiivse suunas.

Grampositiivsed aeroobid: Enterococcus, Staphylococcus, Streptococcus

Gramnegatiivsed aeroobid: Escherichia, Haemophilus, Klebsiella, Moraxella, Proteus

Anaeroobid: Bacteroides fragilis’e grupp

Rasedus – klass B.

Neerupuudulikkus ja hemodialüüs nõuavad doosi ja doseerimisintervalli muutmist.

Sultamitsilliin on ampitsilliin-sulbaktaami kombinatsiooni suukaudne vorm. Sulbaktaam inhibeerib pöördumatult paljude bakterite produtseeritavaid beetalaktamaase.

Amoksitsilliini-klavulaanhappe, ampitsilliini-sulbaktaami ja sultamitsilliini toimespektrid on kattuvad. Sulbaktaam omab iseseisvat antibakteriaalset toimet Acinetobacteri suhtes.

Rasedus – klass B.

Neerupuudulikkuse korral tuleb muuta doosi ja doseerimisintervalli. Hemodialüüsil elimineerub ainult ampitsilliin (ca 60%).

• 
  Kolmanda ja neljanda generatsiooni laia toimespektriga penitsilliinid ja nende kombinatsioonid beetalaktamaaside inhibiitoritega
  

Tasobaktaam on sarnaselt klavulaanhappega paljude bakteriaalsete beetalaktamaaside pöördumatu inhibiitor.

Grampositiivsed aeroobid: Enterococcus faecalis, Staphylococcus, Streptococcus

Gramnegatiivsed aeroobid: Citrobacter, Enterobacter, Escherichia, Haemophilus, Klebsiella, Moraxella, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Serratia

Anaeroobid: Bacteroides fragilis’e grupp, Clostridium, Peptostreptococcus, Prevotella

Piperatsilliin-tasobaktaami peamised kasutusalad on resistentne gramnegatiivne hospitaalinfektsioon ning aeroobne-anaeroobne segainfektsioon.

Rasedus – klass B.